缓释微球的技术壁垒非常高，用药环境和持续性，以及可控性，都是难点
我们知道，我们生病后几乎需要各种抗生素，来对症治疗，但是口服后，进入人体是很难控制的，每个人的机体功能又不一样，产生不一样的用药疗效。

保持抗菌活性，需要频繁施用许多半衰期短的抗生素的常规制剂。

否则，在抗感染治疗过程中经常发生MIC下的浓度，从而诱导抗生素耐药性。

通过长时间保持MIC恒定的血浆药物浓度，缓释剂型最大限度地提高了抗生素的治疗效果，同时最大限度地减少了抗生素耐药性。

缓释制剂的另一个毋庸置疑的优势是提高了患者的依从性。

为了获得更好的离型性能，基体和涂层缓释系统中引入了许多材料。

工业上广泛使用的材料是亲水基质材料，例如羟丙基甲基纤维素。

优异的生物相容性和广泛的实验室研究为可生物降解聚合物提供了巨大的工业应用潜力。

此外，通过对现有材料进行化学改性或在物理混合物中组合不同载体而获得的定制材料的研究似乎还有很长的路要走。

同时，随着聚合物和无机多孔纳米载体的发展，纳米技术越来越多地应用于抗生素的延伸递送。

1928年亚历山大·弗莱明发现青霉素，现在已有数百种抗菌药物被引入临床使用，许多传染病已被克服。

但是随着它们的广泛应用，当前医学中最严重的问题之一-抗菌素耐药性-出现了，这限制了常规治疗的治疗效果。

许多研究人员正在努力发现新的抗生素，而其他一些研究则集中在通过使用新配方来改善目前可用的抗菌药物的临床结果。

比如丽珠集团也在研究。

缓释给药系统是为减少抗生素耐药性的诱导而进行的研究之一。

医学术语“持续释放”、“延长释放”和“慢释放”是“延长释放”的同义词。

由于抗感染治疗通常涉及较长的疗程，因此需要足够的抗生素暴露以确保根除微生物。

然而，许多患者一旦感觉好转就会中断治疗，因此不完整的治疗可能会加重抗生素耐药性的发展。

此外，许多抗生素的半衰期很短，需要经常给药，这也会导致患者不依从。

依从性差往往导致治疗失败或增加保健资源的成本，例如需要额外的药物和住院。

人们认识到，缓释制剂有利于提高患者的依从性，因为可以通过长时间保持恒定的血浆药物浓度来减少频繁给药。

例如，对于阿奇霉素，一种长血清半衰期的抗生素，常规制剂允许短的3天–13天）或5天疗程，而阿奇霉素缓释微球口服混悬液允许单剂量给药。

临床应用已经证明了提高单剂量方案的依从性和便利性方面无疑的优势。

浓度依赖性抗生素包括氨基糖苷类、喹诺酮类、氮杂苷类、酮内酯类和万古霉素。

与时间依赖性抗生素不同，这些药物随着药物水平的增加而增加细菌杀伤力。

此外，这些药物具有相关的浓度依赖性抗生素后效应。

峰浓度和浓度曲线下面积决定了这些抗生素的临床结果。

结果表明，更高的C.max/MIC和浓度曲线下面积/MIC与临床前感染模型中显着更高的存活率相关，并有助于防止耐药性的发展。

缓释制剂可以提供可控的药物释放，以最大限度地提高.max并尽量减少毒性。

例如，环丙沙星缓释制剂允许方便的每日一次治疗，提供更有利的.max与速释每日两次制剂相比，有价值且患者间变异性更小。

许多缓释抗生素制剂已经进入市场，并显示出优于传统制剂的优势，如所示。

显然，基质型缓释技术占据了缓释抗生素产品的主要市场份额。

此外，阿米卡星的缓释制剂将于2011年<>月进入临床试验III期。

随着纳米技术的发展，基于纳米颗粒的抗生素递送系统的研究可能成为一种趋势。

因此，缓释制剂在抗生素递送领域具有首要的重要作用。

在过去的几年中，抗菌药物缓释制剂取得了很大进展。

进步的驱动因素之一是缓释材料的开发。

缓释技术的递送材料
基体材料
在基质系统中，药物与改变药物释放速率的赋形剂组合并制成颗粒。

根据所使用的材料，基质系统具有不同的受控作用机制。

最常用的基质材料是可膨胀亲水材料。

一旦它们暴露于水性介质中，聚合物的水合，聚合物表面的凝胶形成以及随后药物的连续释放就会连续进行。

另一组基质材料是可生物降解材料。

通过将药物嵌入在体液中侵蚀的缓慢侵蚀的基质材料中，实现了药物的逐渐释放。

对于在通过消化道期间保持其形状的基质材料，药物通过扩散从基质中缓慢释放。

此外，粘膜粘附给药系统可以延长药物在吸收或应用部位的停留时间，从而延长吸收时间。

亲水基体材料
亲水基质体系因其优异的均匀性和易于制造的特点，在缓释输送系统中得到了广泛的关注和应用。

基质可以通过直接压缩混合物或从含有活性成分和亲水载体的湿法造粒中获得。

在所有亲水材料中，纤维素聚合物可能是最常用的，例如羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。

其它非纤维素亲水材料包括胶/多糖、聚环氧乙烷、丙烯酸的均聚物和共聚物。

这些材料通常用于单独或共轭制备基质。

一般来说，在亲水基质配方中优选具有快速聚合物水化能力的基质材料。

否则，由于水的快速渗透，可能会发生过早扩散和崩解，特别是对于水溶性药物。

高水溶性药物的初始爆裂效应通常是无法控制的，并且在药物输送应用中可能不安全。

可以通过不溶性涂层或将赋形剂改性为合适的粘度和化学来抑制爆破。

例如，聚是一种广泛使用的水凝胶，在控释系统中使用时显示出最初的“爆破释放”。

为了对抗这种固有的爆破释放并实现持续释放，用十八烷基异氰酸酯对表面进行了改性，以形成致密的疏水刷涂层。

这种表面修饰为分子进出聚合物基质、调节水合作用和控制药物递送创造了限速屏障，因此获得了诺氟沙星从基质中近零级释放。

抗生素最常见的不良事件是胃肠道刺激，似乎与剂量相关;因此，绕过上消化道的吸收部位是必要的，特别是在大剂量的缓释制剂中。

众所周知，胃肠道处发生pH值的变化，因此应用pH响应载体可能是一种解决方案。

非离子亲水聚合物表现出与pH无关的药物释放曲线，而pH响应性水凝胶由具有离子侧基团的聚合物主链组成。

通常研究的pH响应聚合物包括合成聚合物，如聚丙烯酰胺，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚和聚，以及天然聚合物，如白蛋白和明胶。

例如，由于pH值变化时溶胶到凝胶转变的性质，使用藻酸盐聚合物和卡波尔来输送环丙沙星，然后抗菌效率测试证明该制剂延长了环丙沙星的抗菌作用。

然而，所有这些对环境敏感的水凝胶都有一个明显的弱点;也就是说，它们的响应时间太慢了。

因此，有必要开发具有足够机械强度的速效水凝胶。

可降解生物材料
药物从基质中的释放主要取决于基质材料的降解和药物从聚合物中的扩散。

缓释制剂中使用的可生物降解材料可用作基质材料、微球和植入物载体。

可生物降解聚合物包括两类：天然和合成聚合物。

这些物质在生理环境中可以被酶水解或降解，最终被吸收或代谢成水。

它们的生物相容性和非过敏性免疫原性使其在药物输送系统中具有良好的应用前景。

许多可生物降解的材料已被用于输送抗生素，并表现出良好的活性。

然而，它们的应用受到机械性能和加工性能不足的限制。

因此，天然材料通常进行表面改性或与其他材料一起使用。

最常用的材料之一是壳聚糖，它是N-乙酰葡糖胺和源自几丁质的氨基葡萄糖的共聚物，已被列入欧洲药典和美国药典。

由于其生物相容性、粘液粘附和渗透增强特性，壳聚糖在医疗领域具有广泛的应用。

壳聚糖不仅仅是抗生素递送的药物载体，已被证明具有广泛的抗菌活性和对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的高杀伤率，但对哺乳动物细胞的毒性较低。

它们可以掺入纤维、膜或水凝胶中，并用于许多生物医学应用中的接触消毒剂，包括伤口敷料、骨科组织工程、药物输送载体和血液透析。

壳聚糖在抗生素递送方面具有明显的优势，但由于其在弱酸溶液中的溶解度，其应用受到限制。

壳聚糖微球通过两种不同的微胶囊化程序与三聚磷酸五钠交联，从而优化了壳聚糖微球的耐酸性。

交联微球不仅在模拟胃液中更稳定，而且在氨苄西林的释放中也更慢。

与天然材料不同，合成聚合物具有良好的机械性能和批量生产潜力，具有很高的重现性。

合成可生物降解聚合物已用于各种给药途径。

此外，一些多功能材料不仅可以延长药物释放时间，而且在治疗中还有额外的作用。

一个例子是聚氨酯，其促进新骨形成的能力已在体内得到证实。

哈费曼等验证了聚氨酯作为可注射可生物降解聚氨酯支架用于长期药物输送的潜力。

尽管作用时间延长，但抗生素的总释放量大于目前临床治疗的聚甲基丙烯酸甲酯磁珠。

在另一项研究中，多孔聚氨酯支架和万古霉素水溶性的降低相结合，以获得较慢的释放。

水溶性的降低削弱了爆破释放，这是通过在pH8下沉淀亲水性盐酸万古霉素以获得游离碱形式来实现的，其疏水性更强，溶解性更低。

可生物降解材料是局部治疗感染的理想选择，因为避免了去除载体的第二次手术干预。

对于严重伤口感染的治疗，抗生素的持久释放减少了造成不便和经济负担的频繁更换。

然而，最常研究的可生物降解材料，如聚或聚会产生酸性降解产物，这些降解产物可能会积聚并变得浓缩，从而导致毒性。

探索了一种对pH值没有影响的生物相容性聚合物聚碳酸三亚甲基酯。

PTMC的表面侵蚀仅在脂肪酶存在下发生，因此提供了抗生素的持续释放。

被酶降解的材料有望实现抗生素修饰的释放。

戴夫等.已经报道了基于生物催化的抗菌涂层。

在研究中，硫酸庆大霉素的缓释由聚己内酯的降解控制，而后者则由酶浓度控制。

合成聚合物的重要用途之一是可生物降解的微球。

微球技术是一种成熟的技术，可以成功地提供持久的药剂效果。

根据包封药物和聚合物赋形剂的物理化学性质，可以对微球进行编程，以通过扩散或侵蚀或两者的组合释放内容物。

已经广泛使用和为微球带来最大利润的材料似乎是脂肪族聚，例如聚，聚，尤其是丙交酯和乙交酯的共聚物聚。

这类聚合物的一个重要特征是它得到了FDA的广泛批准。

聚合物微球因其生物相容性、生物降解性和通过口服和注射途径包封各种药物的能力而具有吸引力。

然而，很难大量制造微球并保持药物稳定性。

通过两种或多种材料的组合，缓释递送系统可以提供便于调整所需药物释放模式、机械性能和药物释放机制的优势。

然而，基于聚合物共混物的系统比单一聚合物的系统更复杂;例如，聚合物混合物可能不相容，并且水性聚合物分散体可能在长期储存期间絮凝。

因此，使用这种类型的配方时必须更加注意。

生物活性硅灰石与可生物降解聚相结合的庆大霉素释放速率远低于纯PBHV微球，这被认为是在其表面形成磷灰石层的原因。

另一项研究表明，当硅灰石在体内使用时，会形成磷灰石层，新的骨组织通过该层粘合到植入物上。

然后，促进了生物材料对骨组织的化学固定，并最终促进了骨移植材料的体内成功。

此外，将微球掺入支架中可以通过孔隙扩散和聚合物侵蚀的组合来消除初始爆发。

生物粘合材料
使用粘膜粘附或生物粘附控制的药物递送系统的目的是延长它们在特定递送部位的停留时间，从而促进药物吸收过程。

对于黏膜粘附剂，避免肝脏中的首过代谢和胃肠道的体前消除，因为黏膜有良好的血管和淋巴引流。

常用的生物粘附聚合物包括聚丙烯酸、纤维素、多糖和天然聚合物，如阿拉伯胶和海藻酸。

此外，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等高分子量聚合物还具有生物粘附性。

卡波姆是最常用的生物粘附材料之一，可以牢固地粘附在粘膜上而不会引起刺激。

使用卡波姆和羟丙基甲基纤维素膨胀并形成粘附在粘膜上的凝胶，并获得抗生素进入口腔的延长作用。

作为载体，粘膜粘附通过各种给药途径改善药物递送，例如口腔，口腔，口腔，鼻腔，阴道和直肠，无论是全身效应还是局部效应。

对于抗生素的输送，口腔和胃是最吸引人的粘膜粘附部位，因为牙齿疾病被认为是困扰全世界人类的最常见疾病之一，而幽门螺杆菌感染被认为是消化性溃疡病发展的主要致病因素。

对于牙周炎或消化性溃疡病的治疗，系统施用抗生素通常会导致血浆抗生素浓度迅速下降到亚治疗水平，从而产生微生物耐药性。

因此，需要将抗生素定位在感染部位以达到持续杀菌浓度的输送系统。

在胃粘膜粘连剂型上，沉重笨重的粘膜粘附片在通过胃肠道时容易从粘膜上脱落，微球可以避免这种情况。

除了延长停留时间外，粘膜粘附微球还具有其他优点，例如由于高表面体积比和与粘液层更紧密的接触，药物的有效吸收和增强的生物利用度。

此外，胃粘膜粘连制剂应考虑抗生素在低pH下的稳定性，因为某些抗生素如苄基青霉素、大环内酯类和四环素类在酸中不稳定。

已经制备了用于胃粘膜粘附给药的壳聚糖微球，并证明可以提高克拉霉素和四环素的生物利用度。

据报道，壳聚糖作为胃粘附载体具有一定的优势;也就是说，低pH下的凝胶形成能力，防止或削弱胃中药物刺激的抗酸和抗溃疡活性，在酸性介质中膨胀和膨胀的能力以及增强分子穿透粘膜表面的能力。

涂层材料
在包衣系统中，负载药物的核心涂覆有包衣材料溶液、分散体甚至有机溶剂。

该系统被认为是一个储液系统，药物的延长释放是通过扩散实现的。

因此，膜材料的渗透性直接关系到体液的渗透，药物的释放速率可以通过涂层厚度的变化来调节。

为了优化药物释放，通常加入疏水性较低且允许在膜中打开通道的孔形成器。

除了薄膜涂层外，还开发了新型聚电解质多层膜作为植入式设备的涂层。

糖包衣涂层
薄膜包衣拓宽了片剂的应用，因为它们容易被制备成胃、肠溶、缓释或靶向制剂。

许多涂层材料是具有高分子量的聚合物，能够延缓多种药物的释放，例如醋酸纤维素，乙基纤维素，聚丙烯酸树脂和聚乙烯。

例如，乙基纤维素是最常用的缓释包衣材料，不溶于水，因此它可以作为疏水包衣剂来改变药物释放。

近年来，和等水性聚合物分散体因其固含量高、涂层粘度低、操作方便、涂层均匀等特点，被广泛用于缓释涂料。

其他已知的聚合物是那些属于基团的聚合物，代表聚丙烯酸酯分散体：碱性和RS聚合物不溶，但在消化液中可渗透，具有中性基团的聚合物能够通过pH值非依赖性溶胀控制活性成分的时间释放。

基于蛋白质和多肽的药物总是需要特别注意，因为它们在高浓度下具有快速降解性和毒性。

因此，应使用更量身定制的材料。

胶原蛋白具有良好的生物相容性和出色的配体包封特性，已被用作蛋白质和多肽的薄膜材料。

是一种基于22个氨基酸肽的抗菌剂，涂有不同浓度的胶原蛋白。

结果表明，2.5%w/w的胶原膜在有效抗菌浓度下在72h内表现出最大的可持续活性。

通过利用胶原膜，基于肽的抗菌剂可能在感染伤口中持续释放。

斯里普里亚等制备含有环丙沙星的胶原蛋白双层敷料。

体外和体内研究表明，环丙沙星从胶原蛋白双层敷料中持续释放，并且它们能够用作现场输送系统的敷料。

除了剂型片剂的系统给药外，薄膜包衣还用于局部给药。

传统形式的眼生物利用度较低，因为快速，广泛的角膜前丢失和眼睛生理屏障。

因此，需要频繁给药或高度浓缩的溶液，这导致患者依从性差。

在隐形眼镜的帮助下，已经开发了用于眼科给药的缓释输送系统，将长时间的眼科作用与易于应用相结合。

输送装置的许多尝试都未能实现持续的药物释放，包括传统的软性隐形眼镜，“仿生”和分子印迹水凝胶隐形眼镜。

乔利诺等.成功地用零阶动力学将药物输送到眼睛。

他们设计的装置是一个双聚合物系统，一个聚合物薄膜PLGA包含测试化合物，另一个聚合物用作隐形眼镜的组件。

释放模式是短暂而最小的初始爆发，然后在无限下沉条件下以零阶释放动力学控制释放环丙沙星，持续4周以上。

药物释放速率可以通过改变药物与PLGA的比例或所用PLGA的分子量来调节。

放置在人体内的导管和其他留置装置容易发生细菌感染，从而对患者造成严重风险。

为了长期规避和减轻局部感染，移植物或器械的表面通常涂有含抗生素的复合材料。

硅溶胶-凝胶复合材料是新型控释材料，具有可吸收性和生物相容性。

合成了在钛合金衬底上涂覆万古霉素的溶胶-凝胶薄膜，用于预防和治疗骨感染。

在大鼠骨髓炎模型中评估时，含万古霉素的溶胶-凝胶膜大大减少了金黄色葡萄球菌的数量。

万古霉素释放与溶胶-凝胶薄膜降解速率密切相关，表明薄膜降解是控制释放的主要机制。

聚电解质多层材料尽管开发了许多抗菌骨科植入物涂层，但在大多数情况下，药物剂量或释放速率不容易调整。

除了在手术过程中引入的细菌外，大多数情况下，植入物相关感染归因于血液中细菌的附着。

因此，开发阻止细菌粘附的抗生素输送系统势在必行。

提出了聚电解质多层膜来克服这一缺点。

随着逐层沉积技术的发展，制备了聚电解质多层。

LbL沉积是通过在任何尺寸和几何形状的表面材料上交替沉积聚电解质或其他带多重电荷的物质而形成的纳米级聚合物薄膜。

使用LbL技术平台的聚电解质多层膜已经证明了生理缓冲液中可控的侵蚀和可调药物释放。

此外，通过改变沉积层数，可以容易地精确地调整封装剂量。

LbL薄膜通过水解机制降解，无需酶或细胞相互作用即可连续洗脱药物，并且降解产物无毒。

薄膜的自上而下的侵蚀原理对细菌附着具有主要作用。

使用LbL沉积工艺作为器件涂层制造了含有庆大霉素的聚电解质多层，以解决直接植入物交换操作中现有的骨感染。

这些薄膜在前70天内在体外洗脱约3%庆大霉素，随后继续释放药物超过4周。

在体内金黄色葡萄球菌骨感染模型中，聚电解质多层膜的杀菌能力压倒性地超过了未包覆的器件。

此外，多层能够掺入和释放具有不同释放速率的不同治疗剂。

制备了双功能聚电解质多层膜，快速递送庆大霉素以根除感染，并延迟释放双氯芬酸以最大程度地减少植入部位的异物反应。

这些聚电解质多层膜对药物的多功能性和可调释放性使其作为植入式设备的涂层具有吸引力。

复杂材料
当化学或物理上与某些其他化学试剂结合时，一些药物分子形成复合物，这些复合物可能缓慢溶解在体液中。

这种缓慢的溶出速率提供了药物的延长释放。

环糊精是具有笼状结构的独特分子，由于其复杂的形成能力，在制药领域提供了广泛的应用，这使得它们能够将疏水分子包含在疏水腔中并掩盖客体分子的物理化学性质。

对于水溶性药物，疏水性CD如烷基化和酰化衍生物可用作缓释载体。

这种复合物的使用总是导致双相释放，由于分子未结合而立即释放，随后随着药物分子通过复杂的解离机制逐渐释放而延迟作用。

这对于抗生素递送是理想的，尤其是对于移植物感染。

此外，据报道CD具有增加头孢地尼抗菌活性的能力并与环丙沙星相互作用。

血管假体广泛用于替换或绕过受损动脉。

然而，血管假体感染的死亡率很高。

因此，血管假体总是涂有抗生素。

此外，微生物学测试对复合涂层血管假体显示出更好的抗菌活性，并且还表明CD中可以包含多种抗生素，这使得它们具有治疗多胚血管假体感染的潜力。

元CD不仅单独用作载体，而且还被纳入其他载体中，例如生物活性玻璃和聚合物，以获取扩展版本。

基于化学键像范德华力、离子键和配位键或螯合键那样具有较低的能量，应该有可能在概念上发展缓释系统。

各种小分子生物活性剂已通过可降解的共价键与许多不同的聚合物系统结合，以控制试剂的释放。

例如，制备纤维素黄原酸-金属-四环素复合物以阻止试剂的释放。

与纤维素，金属和四环素的混合物相比，纤维素-金属-四环素复合物中的四环素释放量大大维持，其抗菌活性持续了7-22d。

此外，复合物的形成可以改变药物的疏水性，这也对药物释放有影响。

庆大霉素通过疏水离子与阴离子表面活性剂双磺基琥珀酸钠盐的疏水离子配对组装成疏水复合物。

与负载庆大霉素的纳米颗粒相比，庆大霉素-AOT复合物缓和了最初的高爆发释放。

这种减少归因于增强的疏水性，这可能允许增加药物在纳米颗粒表面上的保留。

此外，庆大霉素-AOT复合物在水性环境中的低溶解度可能导致药物通过聚合物基质的缓慢扩散，因此会导致药物的缓释动力学。

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